Jest to ulica biegnąca od zbiegu ulic Kościelnej, Freta i Franciszkańskiej do murów Cytadeli. Pierwotnie był to gościniec prowadzący w kierunku Zakroczymia i dalej do Torunia. Stąd już w XV w. zwany był drogą Zakroczymską, Toruńską lub Błońską. Ostatnia z nazw pochodziła od błoni należących do mieszczan Nowej Warszawy, przez które trakt przebiegał. W 1621 r. przecięta została Wałem Zygmuntowskim usypanym wokół Warszawy w celu ewentualnej obrony przed najazdem tureckim.
Przez długi czas ulica charakteryzowała się luźno rozrzuconą zabudową drewnianą w otoczeniu ogrodów. Chętnie osiadała tu szlachta i magnaci. W XVII w. znajdowały się przy niej dwory m.in. Hieronima Wołłowicza – kasztelana wileńskiego, a także Małgorzaty Kotowskiej, starościny wyszogrodzkiej, która odstąpiła go Marcjanowi Ossolińskiemu – kasztelanowi wielkiemu litewskiemu. W połowie tego stulecia założył tu swoją stołeczną siedzibę zakon Franciszkanów. W XVIII w. drewnianych domów i dworów przybyło, pojawiły się też pierwsze magnackie pałace: bardzo obszerny kanclerza wielkiego litewskiego Jana Fryderyka Sapiehy oraz nieco skromniejszy podstolego wielkiego koronnego Stanisława Lubomirskiego, który stał się następnie własnością Władysława Gurowskiego, marszałka nadwornego litewskiego.
W latach 1750-60 ulica zyskała bruki, a także most nad przepływającą w poprzek – dziś nieistniejącą – rzeczką Bełczącą. Tyły zabudowy nieparzystej strony ulicy wyznaczały zachodnią granicę właściwego Nowego Miasta (dalej ciągnęły się już tereny przedmiejskie) sięgającego na północy po przecznicę Spadek znajdującą się niegdyś w pobliżu wodozbioru, od czasów stanisławowskich zwanego Zdrojem Królewskim. Podczas Insurekcji Kościuszkowskiej (17 kwietnia 1794 r.) lud warszawski atakował tu zażarcie, zmuszając przeciwnika do walki na bagnety – idący na pomoc ambasadorowi rosyjskiemu Josifowi Igelstromowi, oblężonemu przez powstańców pomiędzy ulicą Miodową i Podwale.
W okresie konstytucyjnym Królestwa Polskiego, w latach 20. XIX w., dokonała się szybka zabudowa murowanymi domami, co wiązało się z ogólnym ożywieniem budownictwa mieszkaniowego stolicy, a także z przekształceniem pałacu Sapiehów na koszary. Okoliczne kamienice chętnie wynajmowali oficerowie i ich rodziny.
W 1832 r. wyburzono znaczną część domów na terenie tworzonej esplanady Cytadeli, a dalsze rozbiórki nastąpiły przy ponownym jej poszerzaniu w 1851. Jakkolwiek sama ulica nie została skrócona, a po pewnej modernizacji biegła aż do południowej bramy warowni, zwanej Aleksandrowską (w 1921 r. przemianowanej na Nowomiejską), to jednak na wysokości Konwiktorskiej i Wójtowskiej kończyła się wszelka zabudowa mieszkalna. Dalej na przedpolu, pomiędzy fortami, stał już tylko samotnie zachowany Zdrój Królewski.
Rozwój stolicy, ograniczony od strony północnej zaporą carskiej twierdzy, poszedł w kierunku południowo-zachodnim, toteż Zakroczymska w krótkim czasie stała się zupełnie peryferyjną ulicą miasta. W połowie XIX w. zamieszkiwali przy zabudowanej części ulicy drobni rzemieślnicy i handlarze, z czasem przewagę zyskała ludność pochodzenia żydowskiego. Na początku XX w. pojawiły się tu niewielkie instytucje przemysłowe: zakłady graficzne „Concordia” i fabryka okuć Krojnina. W okresie Drugiej Rzeczypospolitej władze miejskie zagospodarowały tereny wzdłuż ulicy, tworząc Park im. Romualda Traugutta. Wtedy też odcinek pomiędzy mostem a Cytadelą nazwano ulicą Jeziorańskiego na cześć jednego ze straconych na stokach esplanady członków Rządu Narodowego powstania styczniowego.
Pierwsze zniszczenia II wojny światowej nastąpiły już w 1939 r. podczas oblężenia Warszawy. Dalsze, o wiele znaczniejsze w 1944 r. 28 kwietnia 1943 r. w związku z szeroko zakrojonymi akcjami pod kryptonimem „Getto” oddział AK dowodzony przez por. Tadeusza Kerna-Jędrychowskiego „Szrapnela” zaatakował posterunek SS przy rogu Zakroczymskiej i Konwiktorskiej, zabijając trzech wartowników niemieckich. Krwawe wydarzenia miały tu miejsce w okresie powstania warszawskiego. W bohaterskiej obronie Starówki przed nacierającymi od północy Niemcami 30 sierpnia 1944 r. poniosło śmierć 32 żołnierzy AK z harcerskiego batalionu „Zośka” (fakt ten upamiętnia kamień z inskrypcją przy domu nr 7). Następnego dnia po zdobyciu ulicy Niemcy zamordowali tu 10 kobiet ze znajdującego się w pobliżu przy ulicy Przyrynek Domu Starców.
W czasach powojennej odbudowy zachowany został dawny układ przestrzenny ulicy, przywrócono też jej końcowy odcinek, rezygnując z nazwy Jeziorańskiego. W pewnym momencie powstała nawet koncepcja przedłużenia jej przez całą Cytadelę, stworzenia tym samym nowoczesnej trasy komunikacyjnej łączącej Starówkę z Żoliborzem, lecz pomysł ten nie wszedł w stadium realizacji.
Znajdujące się przy niej zabytki reprezentują przede wszystkim sztukę dawną: kościół i klasztor Franciszkanów, dwie kamienice, rezydencja Sapiehów, Zdrój Królewski; ale jest także obiekt z nieodległej przeszłości: park z okresu dwudziestolecia międzywojennego. Nie najszczęśliwszym – jak się zdaje – rozwiązaniem było wystawienie vis a vis pałacu bloku mieszkalnego „udającego” zespół kamieniczek „w stylu zabytkowym”.