Pierwsze historyczne wzmianki o wsi Hodyszewo pochodzą z 1529 r. Była ona zamieszkiwana przez ludność ruską wyznania prawosławnego. W 1533 wieś przeszła w zarząd Mikołaja Korynckiego, starosty brańskiego, a po jego śmierci w 1553 r. właścicielem został sędzia Koryncki, a następnie należała do starostwa brańskiego, kolejnymi rządcami jej w połowie XVII w. był Bogusław Radziwiłł, a na początku XVIII w. Jan Klemens Branicki.

Historia kościoła i wsi jest związana z kultem Matki Bożej Hodyszewskiej Królowej Podlasia. Istnienie pierwszej drewnianej cerkwi we wsi datuje się na rok 1562 r. W 1596 r. została przekształcona na cerkiew unicką. W 1775 r. została wybudowana nowa drewniana cerkiew w miejscu rozebranej.

Po upadku powstania styczniowego została zlikwidowana unia brzeska, i w 1875 r. została przejęta ponownie przez wyznawców obrządku prawosławnego. W 1878 r. rozpoczęła się budowa się nowej murowanej cerkwi, która została poświęcona 8 maja 1881 r. Na początku wybuchu pierwszej wojny światowej wraz z uciekającą ludnością rosyjską cudowny obraz został wywieziony do guberni połtawskiej, a do Polski z powrotem powrócił w 1926 r. zwrócony przez rząd ZSRR w ramach rewindykacji. W 1919 r. została erygowana parafia pw. Wniebowzięcia Najświętszej Maryi Panny, a cerkiew została zamieniona na świątynię katolicką.

W latach 1939-49 został wzniesiony nowy kościół według projektu Oskara Sosnkowskiego, cerkiew została rozebrana. W dniu 22 maja 1949 r. kościół został poświęcony przez księdza biskupa Czesława Falkowskiego oraz przeniesiony do świątyni cudowny obraz Matki Bożej Hodyszewskiej. W dniu 24 maja 1976 r. opieka nad Sanktuarium została przekazana ojcom Pallotynom przez księdza biskupa Mikołaja Sasinowskiego.

W dniu 31 sierpnia 1980 r. Matka Boża Hodyszewska Królowa Podlasia została koronowana przez księdza arcybiskupa metropolitę krakowskiego Franciszka kardynała Macharskiego. Wizerunek Maryi Hodyszewskiej od kilku setek lat przyciąga tysiące pielgrzymów, którzy doznają wielu łask, uzdrowień, cudów i nawróceń.