Od chwili utworzenia Generalnej Guberni niemieckie władze okupacyjne dążyły do zagłady Żydów, konsekwentnie i metodycznie realizując swe nieludzkie plany. Dotyczyło to również Radomia i obszaru dystryktu radomskiego. Wszystkim Żydom, powyżej 10 roku życia nakazano noszenie na ramieniu opaski z gwiazdą syjońską pod groźbą kary śmierci, zabroniono korzystania z wszelkich środków transportu.
Wprowadzony został również przymus pracy, który obowiązywał wszystkich Żydów od 12 do 60 roku życia i polegał na dwuletnim pobycie w obozie pracy. Za uchylanie się od decyzji, Żydom groziła kara 10 lat więzienia i konfiskata majątku. W Radomiu istniały dwa obozy pracy przymusowej: przy ul. Szwarlikowskiej i przy ul. Szkolnej. Wkrótce potem ukazało się zarządzenie o gettach, zamkniętych dzielnicach mieszkaniowych dla Żydów.
Getto w Radomiu powstało 3 kwietnia 1941 r. W nomenklaturze niemieckiej nazywane było gettem złożonym, tzn. składającym się z dwóch dzielnic żydowskich położonych w różnych częściach miasta. W dzielnicy śródmieście utworzono tzw. "duże getto", w którym umieszczono ok. 25 tys. osób, natomiast w dzielnicy Glinice znajdowało się "małe getto", w którym zamknięto ok. 8 tys. osób. W gettach panowały bardzo trudne warunki bytowe: głód, przeludnienie, fatalne warunki sanitarne, szerzyły się liczne choroby zakaźne, zwłaszcza tyfus.
W 1942 r. rozpoczęto w Radomiu przeprowadzanie akcji "Ostatecznego rozwiązania kwestii żydowskiej" pod kryptonimem "Reinhard". W dystrykcie radomskim trwała ona od 4 sierpnia do 7 listopada 1942 r. W tym czasie zlikwidowano getta, a ich mieszkańców mordowano na miejscu lub wywożono do komór gazowych obozu zagłady w Treblince. Jedynie nieznaczną część pozostawiono w miejscowych obozach pracy.
W drugiej połowie lipca 1944 r. Niemcy przystąpili do likwidacji obozów pracy przymusowej. Pozostałych przy życiu ok. 2,5 tysiąca osób narodowości żydowskiej w pieszych konwojach skierowano na Zachód. Wielu z nich zastrzelono podczas "marszu śmierci", a tych którzy przeżyli wywieziono pociągiem z Tomaszowa Mazowieckiego do Auschwitz. W 1950 r. na placu przy ulicy Mordechaja Anielewicza, w miejscu dawnej synagogi, odsłonięto pomnik projektu Jakuba Zajdensznira ku czci Żydów radomskich pomordowanych w czasie okupacji hitlerowskiej.